Patofisiologi Hipertensi

Hipertensi atau penyakit darah tinggi terbagi menjadi hipertensi primer atau esesnsial dan hipertensi sekunder. Pada hipertensi primer atau essensial, penyebab terjadinya hipertensi tidak diketahui secara pasti, sedangkan pada hipertensi sekunder dapat disebabkan oleh penyebab yang spesifik dan dapat diketahui dengan pasti. Pada kenyataan yang terjadi, hipertensi essensial memiliki porsi lebih besar dibandingkan hipertensi sekunder, yaitu lebih dari 90% dari kasus hipertensi yang terjadi.

Tekanan darah arteri adalah tekanan yang diukur di dinding arteri dan dinyatakan dengan milimeter merkuri (mmHg). Tekanan yang diukur adalah tekanan darah arteri sistolik dan diastolik, atau yang biasa disebut dengan istilah Sistolic Blood Pressure (SBP) dan Diastolic Blood Pressure (DBP). SBP dicapai selama jantung berkontraksi dan merupakan nilai atau keadaan  puncak, sedangkan DBP dicapai setelah bilik jantung berkontraksi dan merupakan nilai nadir. Rata-rata tekanan arteri (MAP) adalah tekanan rata-rata sepanjang siklus jantung berkontraksi. Hal ini terkadang digunakan secara klinis untuk mewakili keadaan tekanan darah arteri secara keseluruhan. Tekanan darah arteri hemodinamik dihasilkan oleh interaksi antara aliran darah dan resistensi terhadap aliran darah. Ini didefinisikan secara matematis sebagai produk keluaran jantung atau cardiac output (CO) dan resistensi perifer total atau total peripheral resistance (TPR). CO adalah penentu utama dari SBP, sedangkan TPR sangat menentukan DBP. Pada gilirannya, CO berperan terhadap volume stroke, denyut jantung, dan kapasitas vena.

Data epidemiologi menunjukkan hubungan yang kuat antara tekanan darah dan morbiditas dan mortalitas kardiovaskular. Risiko stroke, infark miokardial, angina, gagal jantung, gagal ginjal, atau awal kematian merupakan akibat dari gangguan kardiovaskular yang secara langsung berhubungan dengan tekanan darah arteri.

Mekanisme pengaturan tekanan darah terdiri dari mekanisme humoral, regulasi neuronal, komponen autoregulasi perifer, mekanisme endotel vaskular, serta kesetimbangan elektrolit dan bahan kimia lain.

 1. Mekanisme Humoral

Beberapa kelainan humoral terlibat langsung dalam perkembangan hipertensi essensial. Mekanisme terjadinya hipertensi secara humoral dibagi menjadi 3 bagian meliputi RAAS (Sistem Renin Angiotensin Aldosteron), hormon pelepas natrium (natriuretic hormone), serta resistensi insulin dan hiperinsulinemia.

a. Sistem Renin Angiotensin Aldosteron (RAAS)

Banyak faktor yang menyebabkan kenaikan tekanan darah secara kumulatif dipengaruhi oleh  Renin Angiotensin Aldosteron System (RAAS), yang akhirnya berpengaruh terhadap tekanan darah arteri. Namun obat-obat antihipertensi secara khusus dapat mengontrol komponen RAAS tersebut secara selektif.

RAAS merupakan sistem endogen yang kompleks yang terlibat dalam regulasi komponen di dalam tekanan darah arteri, dimana aktivasi paling utama dipengaruhi oleh organ ginjal yang berfungsi sebagai sistem ekskresi dan regulasi cairan yang ada di dalam tubuh. RAAS berperan dalam pengaturan keseimbangan cairan elektrolit baik secara intraselular maupun ekstraselular, seperti Na, K, dan cairan tubuh lainnya. Oleh karena itu, sistem ini secara signifikan mempengaruhi aktivitas pembuluh darah dan sistem saraf simpatik serta dapat mempengaruhi kontributor pengaturan homeostasis di dalam tekanan darah.

 

Gambar 1. Mekanisme RAAS terhadap pengaturan tekanan darah.

Renin merupakan suatu enzim yang tersimpan dalam sel juxtaglomerular, yang terletak di bagian arteriol aferen pada ginjal. Pelepasan renin dari ginjal dimodulasi oleh beberapa faktor, diantaranya faktor internal seperti tekanan perfusi renal, katekolamin dan angiotensin II, serta faktor eksternal berupa komponen cairan tubuh seperti kurangnya filtrasi Na yang mencapai makula densa yang merupakan tubulus yang mempunyai sel-sel termodifikasi, ion Cl pada cairan ekstraselular, dan cairan intraselular berupa ion K.

Aparatus sel juxtaglomerular di dalam ginjal berperan sebagai baroreseptor. Ketika terjadi penurunan aliran darah dan tekanan arteri pada ginjal maka sel juxtaglomerular akan merasakan rangsangan tersebut dan menstimulasi proses sekresi renin dari ginjal. Selain itu penurunan jumlah ion Na dan Cl melalui tubulus distal juga akan menstimulasi proses pelepasan enzim renin dari ginjal. Di dalam cairan intraselular seperti K dan Ca ketika mengalami penurunan maka akan mempengaruhi sistem homeostasis tubuh dan terdeteksi oleh sel juxtaglomerular yang memicu pelepasan renin. Kemudian adanya rangsangan di dalam saraf simpatis oleh katekolamin juga dapat mempercepat pelepasan renin.

Enzim renin akan mengkatalisis angiotensinogen menjadi angiotensin I dalam darah, dimana 4 asam amino dari angiotensinogen akan dipecah sehingga terbentuk angiotensin I di dalam darah. Kemudian ACE akan mengubah angiotensin I menjadi angiotensin II ketika mengikat reseptor yang lebih spesifik dimana terdapat 2 reseptor spesifik di dalam tubuh manusia yaitu subtipe AT1 dan AT2. Reseptor AT1 terletak di bagian otak, ginjal, miokardium, vaskulatur periferal, dan kelenjar adrenal. Reseptor AT1 bekerja dengan  mempengaruhi respon-respon yang sangat vital bagi fungsi sistem kardiovaskular dan ginjal.  Sedangkan reseptor AT2 terletak di bagian jaringan adrenal medular, rahim, dan otak. Rangsangan dari reseptor AT2 tidak akan mempengaruhi regulasi pada tekanan darah. Akan tetapi jika reseptor AT1 yang bekerja maka akan melepaskan 2 asam amino dari angiotensin I ke angiotensin II, dimana angiotensin II ini menjadi pemicu kenaikan tekanan darah di dalam tubuh. Angiotensin II dapat menyebabkan vasokontriksi dan dapat merangsang pelepasan katekolamin dari medula adrenal sehingga terjadi aktivasi dari saraf simpatik, kemudian angiotensin II juga merangsang korteks adrenal untuk mensekresi aldosteron akibatnya terjadi penyerapan kembali cairan-cairan yang ada di dalam tubuh seperti Na dan air sehingga manifestasi dari aldosteron ini yaitu terjadi peningkatan volume plasma, resistensi periferal total (TPR), dan akhirnya menyebabkan kenaikan tekanan darah di dalam tubuh.

Jaringan perifer akan menghasilkan angiotensin peptida secara lokal yang dapat mempengaruhi aktivitas biologis seperti peningkatan resistensi pembuluh darah. Selain itu angiotensin juga diproduksi oleh jaringan lokal yang dapat menstimulasi regulator humoral dan pertumbuhan sistem endotelium yang diturunkan untuk menstimulasi metabolisme dan pertumbuhan otot polos vaskular. Sintesa dari angiotensin peptida dapat memicu peningkatan resistensi pembuluh darah dalam bentuk renin plasma yang rendah pada hipertensi essensial. Secara keseluruhan RAAS merupakan faktor penting dalam regulasi tekanan darah arteri, oleh karena itu pengelolaan terhadap organ ginjal sangat penting dalam regulasi cairan dan sistem ekskresi untuk menjaga sistem homeostasis tubuh agar tidak terjadi pelepasan enzim renin, dan angiotensin I di dalam tubuh pun tidak akan terkonversi menjadi angiotensin II. Angiotensin II inilah yang merupakan faktor utama dari penyakit hipertensi, dan aktivitas sistem saraf simpatik pun akan diimbangi dengan peranan asetilkolin oleh saraf parasimpatis.

b. Hormon Natriuretik

Ketika terdapat hormon natriuretik di dalam sistem membran maka akan menghambat Na dan K ATPase dan melawan gradien transport Na yang melewati seluruh membran sel. Ketidakmampuan ginjal untuk mengeliminasi Na dapat menyebabkan retensi Na sehingga terjadi peningkatan volume darah. Selain itu hormon natriuretik juga dapat mempengaruhi penghambatan transport aktif pengeluaran ion Na yang terletak di bagian arteriolar sel otot polos sehingga terjadi depolarisasi dimana peningkatan permeabilitas membran terhadap Na dan konsentrasi Na di dalam cairan intraselular meningkat yang akhirnya dapat meningkatkan denyut nadi dan peningkatan tekanan darah arteri. Sehingga diperlukan suatu pengaturan aktivitas Natriuretic Peptide (NP) di dalam tubuh manusia, dimana aktivasi dari reseptor NPR A dan NPR B akan menyebabkan vasorelaksasi dari otot vaskular sehingga akan terjadi vasodilatasi.

c. Resistensi Insulin dan Hiperinsulinemia

Bukti terkait resistensi insulin dan hiperinsulinemia dengan hipertensi terkadang disebut sebagai sindrom metabolik. Peningkatan konsentrasi insulin dapat menyebabkan hipertensi karena meningkatnya retensi natrium ginjal dan meningkatkan aktivitas sistem saraf simpatik. Selain itu, insulin dapat sebagai hormon pertumbuhan seperti tindakan yang dapat menimbulkan hipertrofi vaskular sel otot halus. Insulin juga dapat mengangkat tekanan darah arteri dengan meningkatkan intraselular kalsium, yang mengarah ke peningkatan resistensi pembuluh darah. Mekanisme resistensi insulin dan hiperinsulinemia terjadi pada hipertensi essensial yang tidak diketahui penyebabnya.

 2. Regulasi Neuronal

Regulasi neuronal melibatkan aktivitas dari sistem saraf pusat dan saraf otonom yang meliputi saraf simpatis dan saraf parasimpatis, dimana sejumlah reseptor dapat meningkatkan atau menghambat pelepasan neurotransmiter berupa norepinefrin (NE) yang terletak di permukaan presinaptik dari batasan simpatik. Adanya rangsangan dari reseptor α presinaptik (α₂) memberikan inhibisi negatif dalam pelepasan neurotransmiter norepinefrin, sedangkan rangsangan dari reseptor β presinaptik akan memediasi pelepasan lebih lanjut dari aktivitas neurotransmiter norepinefrin di sistem saraf simpatis.

Pada sistem saraf simpatis terdapat bagian preganglion – ganglion – pasca ganglion dimana pada bagian pasca ganglion terdapat adrenergik yang melepaskan neurotransmiter berupa norepinefrin (NE) dan epinefrin (Epi) yang dapat berinteraksi dengan sel efektor. Pada norepinefrin terdapat reseptor α1, α2, β1, β2 dan β3 akan tetapi aktivitas β2 sangat lemah sehingga peranan reseptor β2 untuk vasorelaksasi dari otot polos tidak terlihat pada norepinefrin walaupun kemungkinan aktivitas ini sama dengan epinefrin akan tetapi pada bagian epinefrin aktivitas β2 lebih terlihat. Norepinefrin sering disebut sebagai agen vasokontriktor karena semua reseptornya dapat memacu peningkatan kontraksi. Oleh karena itu perlu adanya keseimbangan aktivitas antara saraf simpatik dan saraf parasimpatik untuk regulasi komponen tekanan darah arteri.

Reseptor β1 terletak dibagian jantung dan sel juxtaglomerular ketika ada aktivasi dapat meningkatkan sekresi renin, reseptor β2 terletak di otot polos seperti bronkus, pembuluh darah, saluran cerna, otot rangka, dan hati adanya aktivasi reseptor ini dapat menyebabkan vasorelaksasi otot polos. Sedangkan reseptor β3 terletak pada jaringan lemak. Untuk reseptor α1 terletak di otot polos dan α2 di bagian ujung saraf adrenergik ketika ada aktivasi kedua reseptor tersebut dapat menyebabkan vasokontriksi kecuali pada otot polos di bagian usus mengalami vasorelaksasi.

 3. Komponen Autoregulasi Perifer

Adanya rangsangan abnormalitas pada organ ekskresi ginjal dapat menyebabkan kerusakan jaringan dan pemicu hipertensi. Ketika terjadi rangsangan yang berlebihan maka akan menyebabkan kerusakan pada ginjal dalam mengekskresikan garam seperti NaCl, sehingga terjadi pengulangan dari proses autoregulator jaringan, kemudian terjadi peningkatan volume cairan dalam ginjal dan hasilnya tekanan darah arteri akan meningkat.

Pada bagian ginjal terdapat nefron yang berfungsi untuk memfiltrasi cairan yang masuk melalui glomerulus dan memelihara tekanan darah melalui mekanisme adaptasi volume tekanan, sehingga ketika tekanan darah dalam tubuh menurun maka ginjal akan merespon dengan cara menaikkan penyimpanan dari cairan berupa air dan garam. Hal ini dimaksudkan untuk memperbesar volume plasma dan cardiac output (CO) dengan tujuan untuk memelihara kondisi homeostasis tekanan darah.

Asupan oksigen akan dipelihara oleh proses autoregulatori lokal sehingga oksigen yang tersimpan pada jaringan cukup terpenuhi ketika ada permintaan di jaringan dalam kondisi normal sampai rendah, akan tetapi arteri lokal relatif  mengalami vasokontriksi, kenaikan permintaan metabolik dapat memicu vasodilatasi arteri dengan mekanisme ketahanan pembuluh darah perifer yang rendah dan terjadi kenaikan aliran darah dan penghantaran oksigen melalui proses autoregulasi. Pada mekanisme adaptasi renal, ketika terjadi kerusakan intrinsik dapat meningkatkan volume plasma dan terjadi kenaikan aliran darah ke jaringan perifer. Proses ini dapat mengakibatkan kenaikan terhadap ketahanan pembuluh darah perifer dan jika berlangsung lama elastisitas dinding pembuluh akan menurun dan mengalami penebalan dinding arteri, sehingga secara patofisiologi penebalan pembuluh darah perifer merupakan indikasi dari pasien yang mengidap penyakit hipertensi essensial atau primer.

 4. Mekanisme Endotel Vaskular

Endotel vaskular dan otot polos memegang peranan penting dalam regulasi aliran darah dan peningkatan tekanan darah. Pengaturan ini dimediasi oleh substansi vasoaktif yang disintesis oleh sel endotel. Endotelium akan mensekresi endotelin yang merupakan substansi vasokontriksi, selain itu endotelin juga bisa dihasilkan oleh miosit kardiak pada manusia. Endotelin terdiri dari tiga tipe, yaitu ET-1, ET-2 dan ET-3, ketiganya berpotensi kuat untuk menyebabkan vasokonstriksi. ET-1 merupakan bentuk yang paling sering terekspresi di antara famili endotelin lainnya. Dua subtipe reseptor endotelin yang telah ditemukan pada miokardial manusia, yaitu tipe A dan B. Reseptor ET(A) menimbulkan vasokonstriksi, proliferasi sel, hipertrofi patologis, fibrosis dan peningkatan kontraktilitas, sedangkan ET(B) berperan dalam menghilangkan efek ET-1, pelepasan Nitric Oxide (NO) dan prostasiklin. Pelepasan ET dari sel endotel dapat ditingkatkan oleh beberapa agen vasoaktif (NE, angiotensin II, trombin) dan sitokin.

 5. Elektrolit dan Bahan Kimia Lain

Penelitian berbasis populasi menunjukkan bahwa diet tinggi natrium berhubungan dengan prevalensi stroke dan hipertensi. Sebaliknya, diet rendah natrium berhubungan dengan prevalensi rendah hipertensi. Studi klinis telah menunjukkan secara konsisten bahwa diet
pembatasan natrium menurunkan tekanan darah dalam jumlah banyak (tetapi tidak semua) terhadap pasien. Mekanisme yang menyebabkan kelebihan natrium pada hipertensi tidak diketahui. Namun, hal ini mungkin berhubungan dengan peningkatan sirkulasi hormon natriuretik, yang akan menghambat intraselular transportasi natrium, menyebabkan peningkatan reaktivitas vaskular dan meningkatnya tekanan darah.